Đóng gói telomere (Telomere caping)

Ngoài chức năng duy trì tuổi thọ của tế bào bằng cách kéo dài thời gian tồn tại an toàn của các gen cấu trúc khi đầu mút nhiễm sắc thể “mòn” dần qua các lần phân bào, telomere còn có chức năng giữ cho các nhiễm sắc thể không bị dung hợp với nhau (fusion). Chức năng này có được là do sự hình thành phức hợp liên kết giữa các protein đặc trưng với đoạn telomere.

Các vùng giàu Guanine trên telomere chính là trung tâm giúp cho cấu trúc này được hình thành. Chúng đóng vai trò là điểm đính của các protein, được gọi là các vị trí liên kết (binding sites). Những vị trí này có cấu trúc đặc trưng cho việc đính những protein đặc hiệu phục vụ cho việc bảo vệ đầu tận cùng của telomere. Các protein hoạt động bằng cách vừa che chắn phần cuối của telomere (capping the telomere ends), vừa tham gia vào cấu hình của các cấu trúc telomere phức tạp hơn. Một cách tổng quát, các protein đóng góp vai trò vào việc bảo vệ phần tận cùng của nhiễm sắc thể khỏi sự dung hợp với các nhiễm sắc thể khá, hoặc bảo vệ chúng khỏi sự tấn công của các enzyme polimerase có hoạt tính exonuclease (phân giải acid nucleic từ đầu 3′-OH hoặc 5’OH).

– Quan niệm ban đầu về quá trình “đóng gói” telomere (telomere capping):

Nhằm đảm bảo vai trò bảo vệ các gene ở đoạn giữa nhiễm sắc thể, phần mạch kép của telomere sẽ được gắn với những protein chuyên biệt gọi là duplex DNA binding proteins (Raplp, TRF1 …) trong khi phần mạch đơn được “bao gói” bằng nhóm end-specific telomere protein (Oxytricha α/β). Như hình minh họa sau:

– Quan niệm hiện đại (được phát hiện từ năm 1999 – 2004):

Telomere có cấu trúc phức tạp hơn nhiều, và hoàn toàn đảm bảo cho việc tránh khỏi sự dung hợp của các nhiễm sắc thể tại các đầu tận cùng của chúng. Theo quan niệm này, phức hợp telomere – protein có sự tham gia cấu trúc của cả DNA và protein. Căn cứ vào sự hiện diện và vị trí của mỗi protein trong thành phần phức hợp, cơ thể sẽ “để yên” cho những đoạn DNA “lạ” mà không nhận diện chúng là những đoạn bị lỗi để rồi thực hiện sự sửa sai không cần thiết, thậm chí có thể gây sai hại nghiêm trọng.

Thành phần cơ bản của phức hệ protein trên telomere (shelterin complex hay telosome) được biểu hiện trong hình sau:

Có rất nhiều enzyme tham gia vào thành phần của phức hệ shelterin (shelterin complex), trong đó có những thành phần chủ yếu:

• Nhóm bám trên các trình tự TTAGGG bằng cách nhận diện trực tiếp: TRF1, TRF2, POT1.
• Nhóm các protein cho phép tế bào phân biệt telomere với những phần DNA bị sai hỏng (không có gắn những thành phần này): TIN2, TPP1, RAP1.

5.1. Telomeric Repeat Binding Factor 1 (TRF1):

Gắn vào mạch kép bằng cách nhận diện những trình tự lặp đặc trưng của telomere.

5.2. Telomeric Repeat Binding Factor 2 (TRF2):

Gắn vào để kết nối đoạn mạch đơn và đoạn mạch kép trong telomere, làm cho telomere cong lại như hình một chiếc kẹp giấy. Chúng cũng đi kèm với TRF1 trong telosome

5.3. Protection of Telomere 1 (POT1):

Gắn vào mạch đơn của DNA và trùm lấy phần cuối của đoạn mạch kép trong telomere, đảm bảo cho phần này không bị tổn thương, hoặc bị kích thích tiến hành tổng hợp tiếp tục thành mạch kép.

5.4. Telomere Protecting Protein 1 (TPP1):

Tương tác với POT1.

5.5. TIN2:

Tương tác với TPP1

5.6. RAP1:

Tương tác với TIN2 và TRF2.

Sau khi hoàn tất quá trình gắn kết protein vào telomere, mô hình cấu trúc phức hợp có dạng như sau:

Các protein trên bám dọc suốt telomere. Một nhóm gồm các thành phần này gọi là telosome (hay shelterin). Nhờ sự bảo vệ chặt chẽ của các protein cùng cấu trúc “cài then” mà telomere giúp các nhiễm sắc thể không có “cơ hội” gắn kết với nhau ở đầu tận cùng của chúng. Khi thực hiện thí nghiệm cắt bỏ telomere, người ta thấy các nhiễm sắc thể bị dung hợp với nhau ở đầu tận cùng. Trong thực tế, điều này sẽ gây ra những đột biến dị bội.